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Design und Synthese neuartiger, subtypselektiver Dopaminrezeptor-Agonisten

Protein gekoppelte Rezeptoren sind als pharmazeutische Targetproteine von besonderem Interesse, da krankheitsbedingte, über GPCRs vermittelte Fehlregulationen durch selektive GPCR-Agonisten oder -Antagonisten korrigiert werden können. Im Rahmen dieser Untersuchungen werden als Modellsysteme allosterisch regulierte Targetproteine sowie Dopaminrezeptoren vom Typ D2lang, D2kurz, D3 und D4 untersucht. Dabei wurden neuartige Rezeptorliganden gefunden, die erstmals selektive, vollantagonistische Eigenschaften am Dopamin D4-Rezeptor vermitteln (Stefan Löber et al., J. Med. Chem. 2001, 44, 2691). So zeigten verhaltenpharmakologische Untersuchungen an der ETH Zürich für das Azaindolderivat FAUC 213 hoch­interessante antipsychotische Eigenschaften im Rattenmodell (Frank Böckler et al., Psychopharmacology 2004, 175, 7). Molekulare Ursachen für die hohe Subtypselektivität wurden gemeinsam mit der University of North Texas und der Cornell University verfolgt (Sandhya Kortagere et al. Mol. Pharmacol. 2004, 66, 1491). Die heterocyclischen Carboxamide vom Typ FAUC 346 und FAUC 365 als Analage der Leitstruktur BP 897 wurden im Labor von Peter Gmeiner als Wirkstoffe zur Behandlung der Kokainsucht entwickelt (Laura Bettinetti et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 4594). Erste in vivo-Untersuchungen, die am National Institute of Drug Abuse (NIDA) in Bethesda, USA, durchgeführt werden, zeigen bemerkenswerte Aktivitäten im Tiermodell. Beide Wirkstoffkandidaten mit Benzothiophen-Partialstruktur zeigen herausragende Dopamin D3-Rezeptoraffinität und –selektivität in Kombination mit einer partiell agonistischen Komponente. Weitere anwendungsorientierte Untersuchungen, die zu einer Reihe von Patentanmeldungen geführt haben, finden in enger Kooperation mit dem internationalen Pharma-Unternehmen UCB / Schwarz Pharma statt. Im Zuge eines systematischen Abtastens der Dopaminrezeptor-Bindungstasche konnten neuartige Aren-Bioisostere identifiziert werden, die in der bisherigen Arzneimittelforschung noch nicht bekannt waren. So zeigten sich für die doppellagigen Arenbioisostere vom Metallocen- und Paracyclophan-Typ (Birgit Ortner et al., Angew. Chem. 2001, 113, 1323, Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 1283) Ligandbindungseigenschaften, die denen der monolagigen Benzolanalogen weit überlegen sind (Karin Schlotter et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 3628). Dies deutet auf eine besondere Plastizität der Bindungstasche hin. Derzeit laufende strukturbiologische Untersuchungen unter Einsatz von site-directed Mutagenesis sollen auf die genaueren Erkennungsmechanismen hinführen. Als weitere Arenbioisostere-Einheiten konnten nicht-aromatische Enin-Motive identifiziert werden (Harald Hübner et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 756). Damit sind bisherige, in der Literatur beschriebene GPCR-Pharmakophor-Hypothesen, die eine essentielle Wechselwirkung mit einer Aren-Partialstruktur beinhalten, hinfällig. Unter Verwendung von CoMFA und CoMSIA wurden 3D-QSAR-Studien durchgeführt, mit Hilfe derer Affinitäts- und Selektivitätsvorhersagen für Dopaminrezeptor­subtypen getroffen werden können und aussagekräftigere Pharmakophor-Modelle aufgebaut werden (Frank Böckler et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 2493). Flüssig- und Festphasen- unterstützte Synthesen rational entwickelter kleiner Wirkstoffmoleküle, bei denen Click-Chemie basierte funktionalisierte Harze eingesetzt werden, lieferten Wirkstoffbibliotheken, über deren Struktur-Aktivitätszusammenhänge interessante Einblicke in den Bindungs- und Aktivierungsprozess des Dopamin D4-Rezeptorsubtyps erhalten werden konnten. Weiterhin wurden enantiospezifische Synthesen und Rezeptor-Bindungsprofile selektiver Dopamin D3-Rezeptoragonisten ausgearbeitet, die zum Aufbau eines D3-Rezeptor-Aktivzustand-Modells über eine Kombination eines Ligand basierten und eines Struktur basierten Zugangs führten (Jan Elsner et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 5771).

Homo- und Heterodimerisierungen (bzw. Oligomerisierungen) von GPCRs sind für Funktion, Biosynthese und Internalisierungsvorgänge essentiell. Basierend auf den eben zusammengefassten Erkenntnissen will die Arbeitsgruppe ein detailliertes Verständnis für Homo- und Heterodimerisierung für GPCRs gewinnen. Um dimerisierungsbedingte Phänomene für eine verbesserte Therapie GPCR- vermittelter Erkrankungen nutzen zu können, sind Dimer- spezifische Rezeptorliganden von herausragender Bedeutung. Verbrückt über molekulare Linker werden deshalb derzeit bivalente GPCR–Agonisten  und –Antagonisten synthetisiert und deren Rezeptor-Ligand-Komplexe biologisch untersucht. Komplexe biophysikalische Messungen werden über ein Kooperationsprojekt mit dem Dept. für Molekulare Phsyiologie der Stanford-University durchgeführt, das durch die Bayerische Technologietransfer Inititative BaCaTec gefprdert wird. Für die Konstruktion variabler Linkersysteme werden die Vorteile der „Click-Chemie“ genutzt. Ein spezielles Augenmerk wird dabei auf Homo- und Heterodimer- spezifische Dopaminrezeptor - Liganden gelegt werden, denen ein besonderes Potenzial für das Verständnis und die Behandlung neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen zugeschrieben wird.


Molekulare Sonden zur Entwicklung spezifischer Radioliganden für PET und SPECT

In Kooperation mit dem Labor von Prof. T. Kuwert, Lehrstuhl für Nuklearmedizin, versuchen wir, die Ergebnisse unserer Struktur-Aktivitätsanalysen zu nutzen, um hochselektive Imaging-Reagenzien als in vivo-Marker für D2-, D3- und D4-Rezeptor-Subtypen im Rahmen von PET- und SPECT-Untersuchungen zu etablieren (Ismail Salama et al., J. Med. Chem. 2007, 50, 489). Zusammenarbeit existiert hier ebenfalls mit dem Insitut für Kernchemie der Universität Mainz.


Peptidische und nicht-peptidische Neurotensinrezeptoragonisten

Zur Erhöhung von Subtypselektivität und der Begegnung entropisch bedingter Affinitätsverluste werden konformativ fixierte Peptidmimetika synthetisiert und in neuropeptidanaloge Strukturen integriert. Unter Zuhilfenahme der von R. Grubbs beschriebenen Ruthenium vermittelten RCM-Methode haben wir einen synthetischen Zugang zu einer neuartigen Serie von Dehydro-Freidinger-Lactamen geschaffen (Tobias Hoffmann et al., Angew. Chem. 2001, 113, 3465, Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 3361). Als Template können 6-, 7-, 8-, 9- und 10-gliedrige cyclische Peptidmimetika eingesetzt werden. Entsprechend einer Serie von NMR-Experimenten unter Zuhilfenahme von NOE-Differenz, NOESY, Temperaturkoeffizienten und anisotropen Effekten kann das konformative Verhalten dieser Peptidmimetika durch die Größe der Dehydro-Feidinger-Lactame und der Position der darin enthaltenen Doppelbindung effektiv kontrolliert werden (Holger Bittermann et al., Chem. Eur. J. 2006, 12, 6315). Anwendungen auf Neurotensin-Analoge Neuropeptid­mimetika lieferten deutliche Hinweise auf die Bioaktiv-Konformation der natürlichen Liganden (Holger Bittermann et al., J. Med. Chem. 2004, 47, 5587). Peter Gmeiners Gruppe ist derzeit dabei, diese Forschung weiter zu entwickeln mit dem Ziel der Entdeckung des ersten nicht-peptidischen Neurotensinrezeptor-Agonisten, der von großartiger Bedeutung bei der Behandlung der Schizophrenie sein könnte.


Festphasen-unterstützte Methoden und ihre Anwendung 

Um die Effektivität des Drug Design-Prozesses zu erhöhen, hat die Gruppe von Prof. Gmeiner das Konzept der Click-Linker entwickelt als neue Strategie für die Festphasen unterstützte Synthese von bioaktiven Substanzbibliotheken (Stefan Löber et al., Org. Lett. 2003, 5, 1753). Dabei werden orthogonal funktionalisierte Harze als effiziente Synthesewerkzeuge benutzt. Derzeit wird in der Gruppe eine Erweiterung des Konzepts für Click-Chemie basierte Festphasen gebundene Regagenzien und Scavanger Harze verfolgt.


Synthese neuartiger Tetracyclin-Repressorinduktoren

Mit dem Ziel der Entdeckung neuartiger molekularer Schaltsysteme und der Aufklärung von Mechanismen zur Interaktion zwischen niedermolekularen Liganden, Tetracyclin gesteuerten Rezeptoren (TetR) und DNA werden in der Arbeitsgruppe von Peter Gmeiner neuartige TetR-Effektoren synthetisiert. Die biologischen Untersuchungen und die Aufklärung der Induktionsmechanismen werden im Rahmen des Erlanger Tetracyclin-Dreiecks der Kerneinheit des Sonderforschungsbereichs 473 (Schaltvorgänge der Transkription), durchgeführt. So führte die Synthese von 4-Desdimethylaminoanhydrotetracyclin-Derivaten in Kombination mit genetischen Screenings zu einem Schaltsystem, das von Anhydrotetracyclin und Doxycyclin unabhängig arbeitet. Basierend auf diesen Ergebnissen werden nun weitere untypische Tetracyclin-Analoge synthetisiert und gegenüber einer Serie von TetR-Mutanten untersucht (Christian Berens et al., ChemBioChem 2006, 7, 1320). Dabei spielen Differenzierungen zwischen pro- und eukariotischen Regulationssystemen einerseits, unterschiedlichen intrinsischen Aktivitäten andererseits und die Generierung Tetracyclin basierter Biokonjugate, die in der Lage sind, im Rahmen des eukariotischen Transkriptionsprozesses notwendige Adapterproteine zu rekrutieren, eine besondere Rolle. Diese Arbeiten sind Teil von DFG- bzw. VW-Stiftung geförderter Kooperationsprojekte mit den Instituten für Mikrobiologie, Biotechnik und dem Computer-Chemie-Centrum. Die so entwickelten Schaltsysteme werden weltweit eingesetzt.


Entdeckung von Wirkstoffen zur spezifischen Behandlung Prionen vermittelter Erkrankungen

Zur Etablierung hoch affiner, konformationsspezifischer Liganden bei der Pharmakotherapie Prionprotein vermittelter Erkrankungen werden neuartige Modulatoren abgeleitet, synthetisiert und auf im Zellmodell auf anti-Prion-Eigenschaften untersucht. Für die Parallelsynthese der fokussierten Verbindungsbibliotheken werden Festphasen unterstützte Methoden unter besonderer Berücksichtigung der Click-Reaktionen eingesetzt. Im Rahmen eines durch die VW-Stiftung geförderten Projektes des Labors von Peter Gmeiner sowie zweier Partnerinstitute an den Universitäten Düsseldorf und Bayreuth konnte der bislang stärkste anti-Prion aktive Wirkstoff, ein auf dem Antimalariamittel Quinacrin basierendes Heterodimer, entwickelt werden (Silke Dollinger et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 6591). Von den zukünftigen Ergebnissen des Projekts werden fundamentale Erkenntnisse im Bereich des Drug Discovery neurodegenerativer Erkrankungen wie auch Parkinson oder Alzheimer’sche Erkrankungen erwartet (Pressemitteilung der American Chemical Society: ACS PressPac vom 25. Oktober 2006).

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